House a donc accepté de laisser travailler Stacy, son ancienne compagne, au Princeton-Plainsboro. Elle découvre rapidement que House n'a pas changé, mais est encore attirée par lui, malgré son mari. House s'est lui aussi mis en tête de séduire à nouveau Stacy, en devenant l'homme dont elle rêve. Leur relation arrive à un point où House et Stacy sont prêts à refaire leur vie ensemble, mais House préfère renoncer, persuadé que leur relation reprendra le même chemin que la fois précédente. Stacy quitte donc l'hôpital et retourne avec son mari. House prend donc de nouveau son travail à cœur, mais Wilson remarque que son ami souffre plus que d'habitude : sa "rupture" a intensifié le mal dans la jambe. Peu après Foreman qui récupère d'une maladie cérébrale, c'est House qui manque de mourir à la fin de saison, un homme lui ayant tiré deux fois dessus dans son bureau.

House a survécu à la tentative de meurtre, et après avoir passé quelques jours dans un coma sous kétamine, il ne sent plus la douleur dans sa jambe. Mais les effets se dissipent et House est contraint de reprendre sa canne. Lors d'une consultation, il doit traiter Michael Tritter, un policier qui prend très mal le comportement de House et commence alors à le harceler mais aussi toute l'équipe et même Wilson, jusqu'à forcer House à entrer en cure de désintoxication et le mettre en prison pour détention de drogue. Il faudra que Cuddy se parjure et obtienne le non-lieu pour que Tritter se résigne à laisser House. House ne change pas pour autant : il reprend de la Vicodin et va encore plus loin dans ses initiatives. Toutefois, l'équipe commence à de moins en moins supporter ses actes, surtout Foreman, qui choisit de démissionner. Cameron et Chase, qui ont eu une liaison physique, commencent à s'interroger sur leurs sentiments. Alors que Foreman est sur le point de partir, House renvoie Chase et Cameron démissionne. House se retrouve donc seul dans son service de diagnostic.

House a survécu à la tentative de meurtre, et après avoir passé quelques jours dans un coma sous kétamine, il ne sent plus la douleur dans sa jambe. Mais les effets se dissipent et House est contraint de reprendre sa canne. Lors d'une consultation, il doit traiter Michael Tritter, un policier qui prend très mal le comportement de House et commence alors à le harceler mais aussi toute l'équipe et même Wilson, jusqu'à forcer House à entrer en cure de désintoxication et le mettre en prison pour détention de drogue. Il faudra que Cuddy se parjure et obtienne le non-lieu pour que Tritter se résigne à laisser House. House ne change pas pour autant : il reprend de la Vicodin et va encore plus loin dans ses initiatives. Toutefois, l'équipe commence à de moins en moins supporter ses actes, surtout Foreman, qui choisit de démissionner. Cameron et Chase, qui ont eu une liaison physique, commencent à s'interroger sur leurs sentiments. Alors que Foreman est sur le point de partir, House renvoie Chase et Cameron démissionne. House se retrouve donc seul dans son service de diagnostic.

House a survécu à la tentative de meurtre, et après avoir passé quelques jours dans un coma sous kétamine, il ne sent plus la douleur dans sa jambe. Mais les effets se dissipent et House est contraint de reprendre sa canne. Lors d'une consultation, il doit traiter Michael Tritter, un policier qui prend très mal le comportement de House et commence alors à le harceler mais aussi toute l'équipe et même Wilson, jusqu'à forcer House à entrer en cure de désintoxication et le mettre en prison pour détention de drogue. Il faudra que Cuddy se parjure et obtienne le non-lieu pour que Tritter se résigne à laisser House. House ne change pas pour autant : il reprend de la Vicodin et va encore plus loin dans ses initiatives. Toutefois, l'équipe commence à de moins en moins supporter ses actes, surtout Foreman, qui choisit de démissionner. Cameron et Chase, qui ont eu une liaison physique, commencent à s'interroger sur leurs sentiments. Alors que Foreman est sur le point de partir, House renvoie Chase et Cameron démissionne. House se retrouve donc seul dans son service de diagnostic.

House, sans équipe depuis que Foreman et Cameron ont démissionné et qu'il a renvoyé Chase, finit par se rendre compte que la solitude ne lui apporte pas de réponse. Il décide donc d'engager une nouvelle équipe. Pour ce faire, il commence une campagne de recrutement parmi une centaine de candidats et leur demande de réaliser les diagnostics des différents épisodes. Il élimine les candidats les uns après les autres avec autant de sarcasmes que de diagnostics; ils sont en proie à toutes sortes de défis. Finalement, il retient Chris Taub, un ancien chirurgien esthétique, Lawrence Kutner, un médecin du sport, et Remy Hadley, qu'il appelle numéro 13 en rapport à son dossard lors du recrutement. Parmi les candidats, Wilson trouvera l'âme sœur : Amber Volakis, la dernière recalée. Cette relation déplaît à House et commence une joute entre ces deux derniers. La saison se conclut par le décès d'Amber à la suite d'un accident de bus dans lequel elle fut impliquée à cause de House.

House, sans équipe depuis que Foreman et Cameron ont démissionné et qu'il a renvoyé Chase, finit par se rendre compte que la solitude ne lui apporte pas de réponse. Il décide donc d'engager une nouvelle équipe. Pour ce faire, il commence une campagne de recrutement parmi une centaine de candidats et leur demande de réaliser les diagnostics des différents épisodes. Il élimine les candidats les uns après les autres avec autant de sarcasmes que de diagnostics; ils sont en proie à toutes sortes de défis. Finalement, il retient Chris Taub, un ancien chirurgien esthétique, Lawrence Kutner, un médecin du sport, et Remy Hadley, qu'il appelle numéro 13 en rapport à son dossard lors du recrutement. Parmi les candidats, Wilson trouvera l'âme sœur : Amber Volakis, la dernière recalée. Cette relation déplaît à House et commence une joute entre ces deux derniers. La saison se conclut par le décès d'Amber à la suite d'un accident de bus dans lequel elle fut impliquée à cause de House.

House, sans équipe depuis que Foreman et Cameron ont démissionné et qu'il a renvoyé Chase, finit par se rendre compte que la solitude ne lui apporte pas de réponse. Il décide donc d'engager une nouvelle équipe. Pour ce faire, il commence une campagne de recrutement parmi une centaine de candidats et leur demande de réaliser les diagnostics des différents épisodes. Il élimine les candidats les uns après les autres avec autant de sarcasmes que de diagnostics; ils sont en proie à toutes sortes de défis. Finalement, il retient Chris Taub, un ancien chirurgien esthétique, Lawrence Kutner, un médecin du sport, et Remy Hadley, qu'il appelle numéro 13 en rapport à son dossard lors du recrutement. Parmi les candidats, Wilson trouvera l'âme sœur : Amber Volakis, la dernière recalée. Cette relation déplaît à House et commence une joute entre ces deux derniers. La saison se conclut par le décès d'Amber à la suite d'un accident de bus dans lequel elle fut impliquée à cause de House.

Huit semaines après la mort de sa compagne Amber, Wilson a du mal à faire son deuil et sa relation avec son meilleur ami House est mise à l'épreuve. Il est obligé de décider si oui ou non House est une force destructrice dans sa vie tandis que House se demande s'il est responsable de la mort de la jeune femme. Les deux hommes se réconcilient le jour où House se rend à l'enterrement de son père. House a engagé un certain Lucas, détective privé, pour enquêter sur les cas traités. Mais il se sert bientôt de lui pour espionner Wilson et les autres membres de son équipe. Après une prise d'otages au cours de laquelle elle a dû prendre des médicaments qui ont porté atteinte à sa santé, N°13 accepte de participer à des essais cliniques dirigés par Foreman pour sa maladie d’Huntington. L'expérience va les rapprocher. De son côté Cuddy se lance dans une procédure d'adoption. House essaie de contrarier les projets des amoureux et de Cuddy. Cependant, le couple s'officialise et Cuddy, après une un premier échec, adopte l'enfant d'une adolescente dont elle a diagnostiqué l'éclampsie. Lors des essais cliniques, Foreman découvre que Numéro Treize fait partie du groupe qui est sous placebo. Contre l'avis de House et de Chase, il choisit de donner à sa compagne le véritable traitement, ce qui entraîne des complications graves. Foreman doit se retirer de l'étude et se voit infliger une amende et l'interdiction de participer à de nouveaux essais cliniques ; numéro Treize arrête l'expérience. Pour des raisons inexpliquées, Lawrence Kutner se suicide. Ce geste marque tous les esprits, notamment celui de House qui cherche vainement à en comprendre les raisons. Il se remet à souffrir d'hallucinations au cours desquelles Amber lui apparaît. Attribuant d'abord ces troubles au manque de sommeil, il finit par admettre que Wilson a raison d'incriminer le Vicodin et tente un sevrage. Après un épisode hallucinatoire où il imagine faire l'amour avec Cuddy venue pour l'aider à se désintoxiquer, il accepte d'entrer à l'hôpital psychiatrique de Mayfield au moment où Chase et Cameron se marient.

Huit semaines après la mort de sa compagne Amber, Wilson a du mal à faire son deuil et sa relation avec son meilleur ami House est mise à l'épreuve. Il est obligé de décider si oui ou non House est une force destructrice dans sa vie tandis que House se demande s'il est responsable de la mort de la jeune femme. Les deux hommes se réconcilient le jour où House se rend à l'enterrement de son père. House a engagé un certain Lucas, détective privé, pour enquêter sur les cas traités. Mais il se sert bientôt de lui pour espionner Wilson et les autres membres de son équipe. Après une prise d'otages au cours de laquelle elle a dû prendre des médicaments qui ont porté atteinte à sa santé, N°13 accepte de participer à des essais cliniques dirigés par Foreman pour sa maladie d’Huntington. L'expérience va les rapprocher. De son côté Cuddy se lance dans une procédure d'adoption. House essaie de contrarier les projets des amoureux et de Cuddy. Cependant, le couple s'officialise et Cuddy, après une un premier échec, adopte l'enfant d'une adolescente dont elle a diagnostiqué l'éclampsie. Lors des essais cliniques, Foreman découvre que Numéro Treize fait partie du groupe qui est sous placebo. Contre l'avis de House et de Chase, il choisit de donner à sa compagne le véritable traitement, ce qui entraîne des complications graves. Foreman doit se retirer de l'étude et se voit infliger une amende et l'interdiction de participer à de nouveaux essais cliniques ; numéro Treize arrête l'expérience. Pour des raisons inexpliquées, Lawrence Kutner se suicide. Ce geste marque tous les esprits, notamment celui de House qui cherche vainement à en comprendre les raisons. Il se remet à souffrir d'hallucinations au cours desquelles Amber lui apparaît. Attribuant d'abord ces troubles au manque de sommeil, il finit par admettre que Wilson a raison d'incriminer le Vicodin et tente un sevrage. Après un épisode hallucinatoire où il imagine faire l'amour avec Cuddy venue pour l'aider à se désintoxiquer, il accepte d'entrer à l'hôpital psychiatrique de Mayfield au moment où Chase et Cameron se marient.

Huit semaines après la mort de sa compagne Amber, Wilson a du mal à faire son deuil et sa relation avec son meilleur ami House est mise à l'épreuve. Il est obligé de décider si oui ou non House est une force destructrice dans sa vie tandis que House se demande s'il est responsable de la mort de la jeune femme. Les deux hommes se réconcilient le jour où House se rend à l'enterrement de son père. House a engagé un certain Lucas, détective privé, pour enquêter sur les cas traités. Mais il se sert bientôt de lui pour espionner Wilson et les autres membres de son équipe. Après une prise d'otages au cours de laquelle elle a dû prendre des médicaments qui ont porté atteinte à sa santé, N°13 accepte de participer à des essais cliniques dirigés par Foreman pour sa maladie d’Huntington. L'expérience va les rapprocher. De son côté Cuddy se lance dans une procédure d'adoption. House essaie de contrarier les projets des amoureux et de Cuddy. Cependant, le couple s'officialise et Cuddy, après une un premier échec, adopte l'enfant d'une adolescente dont elle a diagnostiqué l'éclampsie. Lors des essais cliniques, Foreman découvre que Numéro Treize fait partie du groupe qui est sous placebo. Contre l'avis de House et de Chase, il choisit de donner à sa compagne le véritable traitement, ce qui entraîne des complications graves. Foreman doit se retirer de l'étude et se voit infliger une amende et l'interdiction de participer à de nouveaux essais cliniques ; numéro Treize arrête l'expérience. Pour des raisons inexpliquées, Lawrence Kutner se suicide. Ce geste marque tous les esprits, notamment celui de House qui cherche vainement à en comprendre les raisons. Il se remet à souffrir d'hallucinations au cours desquelles Amber lui apparaît. Attribuant d'abord ces troubles au manque de sommeil, il finit par admettre que Wilson a raison d'incriminer le Vicodin et tente un sevrage. Après un épisode hallucinatoire où il imagine faire l'amour avec Cuddy venue pour l'aider à se désintoxiquer, il accepte d'entrer à l'hôpital psychiatrique de Mayfield au moment où Chase et Cameron se marient.

La saison commence à l'hôpital psychiatrique de Mayfield où House est entré en thérapie et en cure de désintoxication de vicodin. Il tente d'en sortir en faussant les règles, avant de se résoudre à suivre les recommandations de son psychiatre, le docteur Darryl Nolan. Il parvient à sortir en s'intégrant au groupe de malades et en se contentant d'ibuprofène pour sa douleur. En l'absence de House, Foreman dirige l'équipe mais doit se résoudre à renvoyer numéro Treize, sa petite amie. Taub démissionne et retourne en chirurgie esthétique. Foreman demande à Chase et Cameron de revenir dans l'équipe pour le seconder, avant de voir House revenir, reformant ainsi l'équipe des premières saisons. À son retour, House, ayant perdu sa licence de médecin, doit laisser Foreman « diriger » l'équipe, mais fait tout pour récupérer sa place. Il habite avec Wilson qui s'est engagé à l'aider dans son « traitement ». Le cas délicat d'un tyran africain, que Chase choisit de tuer en lui administrant un traitement déconseillé, a un impact lourd sur l'équipe. Cuddy consent finalement à régler les problèmes administratifs pour que House redevienne un médecin à part entière. Il reprend les rênes du département diagnostic et parvient à garder les médecins avec qui il a travaillé, à l'exception de Cameron, qui quitte Chase et l'hôpital. House rencontre aussi un problème plus personnel : il découvre que Cuddy et Lucas Douglas, le détective privé qu'il avait engagé auparavant, ont une liaison. Malgré ses sentiments pour Cuddy, il choisit de les laisser vivre leur relation. Cependant, le sentiment de solitude de House grandit alors que Wilson renoue avec sa première ex-femme, Samantha Carr. Il noie son chagrin dans l'alcool. Le conflit entre House et Cuddy se résout alors qu'il est désespéré après la mort d'une patiente coincée sous les décombres d'un parking, morte après une amputation de la jambe. Il est sur le point de replonger dans le vicodin quand Cuddy vient le voir et lui avoue avoir rompu avec Lucas parce qu'elle en aime un autre : House lui-même.

Carrie vit chez sa sœur Maggie à Washington, avec sa fille Frannie. Une crise majeure est en cours au sein des services secrets. Saul fait partie des agents fédéraux arrêtés et emprisonnés après la tentative d'assassinat menée contre Elizabeth Keane, fraîchement élue mais déjà controversée. L'administration de la présidente est sous surveillance et Carrie refuse de rester inactive, puisant dans ses ressources personnelles pour continuer sa mission de contre-espionnage et découvrir qu'une menace plus insidieuse compte profiter du climat de tension dans le pays pour le détruire de l'intérieur.

Carrie vit chez sa sœur Maggie à Washington, avec sa fille Frannie. Une crise majeure est en cours au sein des services secrets. Saul fait partie des agents fédéraux arrêtés et emprisonnés après la tentative d'assassinat menée contre Elizabeth Keane, fraîchement élue mais déjà controversée. L'administration de la présidente est sous surveillance et Carrie refuse de rester inactive, puisant dans ses ressources personnelles pour continuer sa mission de contre-espionnage et découvrir qu'une menace plus insidieuse compte profiter du climat de tension dans le pays pour le détruire de l'intérieur.

Au Royaume enchanté, la Méchante Reine lance une malédiction qui fige dans le temps et provoque l'amnésie des personnages de contes de fées dans un monde sans magie ni fins heureuses : le monde moderne. Selon Rumpelstiltskin, le « Sauveur » pourra les délivrer lors de son 28e anniversaire : l'enfant de Blanche-Neige et du Prince Charmant, fruit du vrai amour. Vingt-huit ans plus tard, Emma Swan, une jeune femme de Boston au passé trouble, est embarquée par Henry Mills, le fils qu'elle a abandonné dix ans plus tôt, dans la ville de Storybrooke. Là-bas, elle entame une rivalité avec la mère adoptive d'Henry et maire de la ville, Regina Mills / la Méchante Reine, et retrouve sans le savoir ses parents biologiques, Mary Margaret Blanchard / Blanche Neige et David Nolan / le Prince Charmant, avant d'intégrer la police. À Storybrooke, elle rencontre aussi le shérif Graham Humbert / le Chasseur, Ruby Lucas / Scarlet - le Petit Chaperon rouge / le Grand Méchant Loup, Mère Lucas / Mère-Grand, Archie Hopper / Jiminy Cricket et son dalmatien Pongo, l'infirmière Ratched, Ashley Boyd / Cendrillon, Nicholas et Ava / Hansel et Gretel, August Booth / Pinocchio, Marco / Geppeto, la Mère supérieure / la Fée bleue, les Sept Nains dont Leroy / Grincheux, Albert Spencer / le roi George, Moe French / sir Maurice, Dr Whale, Sidney Glass / le Miroir Magique / le Génie, Jefferson / le Chapelier fou, Kathryn Nolan / Abigail Midas, le dragon Maléfique et le redoutable M. Gold / Rumpelstilskin / le Ténébreux. Commence alors « l'opération Cobra » d'Henry, consistant à ce qu'Emma accepte ses origines pour rompre le sort et rétablir les souvenirs et fins heureuses.

Au Royaume enchanté, la Méchante Reine lance une malédiction qui fige dans le temps et provoque l'amnésie des personnages de contes de fées dans un monde sans magie ni fins heureuses : le monde moderne. Selon Rumpelstiltskin, le « Sauveur » pourra les délivrer lors de son 28e anniversaire : l'enfant de Blanche-Neige et du Prince Charmant, fruit du vrai amour. Vingt-huit ans plus tard, Emma Swan, une jeune femme de Boston au passé trouble, est embarquée par Henry Mills, le fils qu'elle a abandonné dix ans plus tôt, dans la ville de Storybrooke. Là-bas, elle entame une rivalité avec la mère adoptive d'Henry et maire de la ville, Regina Mills / la Méchante Reine, et retrouve sans le savoir ses parents biologiques, Mary Margaret Blanchard / Blanche Neige et David Nolan / le Prince Charmant, avant d'intégrer la police. À Storybrooke, elle rencontre aussi le shérif Graham Humbert / le Chasseur, Ruby Lucas / Scarlet - le Petit Chaperon rouge / le Grand Méchant Loup, Mère Lucas / Mère-Grand, Archie Hopper / Jiminy Cricket et son dalmatien Pongo, l'infirmière Ratched, Ashley Boyd / Cendrillon, Nicholas et Ava / Hansel et Gretel, August Booth / Pinocchio, Marco / Geppeto, la Mère supérieure / la Fée bleue, les Sept Nains dont Leroy / Grincheux, Albert Spencer / le roi George, Moe French / sir Maurice, Dr Whale, Sidney Glass / le Miroir Magique / le Génie, Jefferson / le Chapelier fou, Kathryn Nolan / Abigail Midas, le dragon Maléfique et le redoutable M. Gold / Rumpelstilskin / le Ténébreux. Commence alors « l'opération Cobra » d'Henry, consistant à ce qu'Emma accepte ses origines pour rompre le sort et rétablir les souvenirs et fins heureuses.

Au Royaume enchanté, la Méchante Reine lance une malédiction qui fige dans le temps et provoque l'amnésie des personnages de contes de fées dans un monde sans magie ni fins heureuses : le monde moderne. Selon Rumpelstiltskin, le « Sauveur » pourra les délivrer lors de son 28e anniversaire : l'enfant de Blanche-Neige et du Prince Charmant, fruit du vrai amour. Vingt-huit ans plus tard, Emma Swan, une jeune femme de Boston au passé trouble, est embarquée par Henry Mills, le fils qu'elle a abandonné dix ans plus tôt, dans la ville de Storybrooke. Là-bas, elle entame une rivalité avec la mère adoptive d'Henry et maire de la ville, Regina Mills / la Méchante Reine, et retrouve sans le savoir ses parents biologiques, Mary Margaret Blanchard / Blanche Neige et David Nolan / le Prince Charmant, avant d'intégrer la police. À Storybrooke, elle rencontre aussi le shérif Graham Humbert / le Chasseur, Ruby Lucas / Scarlet - le Petit Chaperon rouge / le Grand Méchant Loup, Mère Lucas / Mère-Grand, Archie Hopper / Jiminy Cricket et son dalmatien Pongo, l'infirmière Ratched, Ashley Boyd / Cendrillon, Nicholas et Ava / Hansel et Gretel, August Booth / Pinocchio, Marco / Geppeto, la Mère supérieure / la Fée bleue, les Sept Nains dont Leroy / Grincheux, Albert Spencer / le roi George, Moe French / sir Maurice, Dr Whale, Sidney Glass / le Miroir Magique / le Génie, Jefferson / le Chapelier fou, Kathryn Nolan / Abigail Midas, le dragon Maléfique et le redoutable M. Gold / Rumpelstilskin / le Ténébreux. Commence alors « l'opération Cobra » d'Henry, consistant à ce qu'Emma accepte ses origines pour rompre le sort et rétablir les souvenirs et fins heureuses.

Le Sort Noir est brisé et les souvenirs restaurés, désormais des étrangers arrivent à introduire Storybrooke dont les habitants restent piégés sous risque d'une amnésie définitive. Durant « l'opération Scorpion », le groupe se retrouve dispersé entre le Monde des Limbes et la Forêt enchantée où Emma Swan, toujours shérif depuis la mort de Graham, affronte un ogre et escalade un haricot magique qui la mène au palais céleste du géant Anton, où réside la dépouille de Jacqueline, dit Jack. Le groupe s'oppose alors à la mère de Regina, Cora / la Reine de Cœur du Pays des Merveilles, et à Killian Jones / Capitaine Crochet. Ils croisent aussi la route de Mulan, Aurore / la Belle au bois dormant, le prince Phillip / le Yaoguai, Lancelot, Keith / le shérif de Nottingham, William Smee / M. Mouche et les mystérieux Greg et Tamara. À Storybrooke, Regina tente de ressusciter son fiancé Daniel grâce au Dr Whale / Victor Frankenstein et de récupérer Henry, qui subit les conséquences du Charme du Sommeil. Elle n'est pas la seule à s'interroger sur sa condition familiale : David fait face à Spencer, Mary Margaret affronte l'assassin de sa mère (la reine Eva), Jefferson retrouve sa fille, Ruby s'adapte à ses origines de loup-garou et Gold / Rumpelstilskin / la Bête / le Crocodile, qui vit des retrouvailles mitigées avec Belle French / Lacey et fait face à une prophétie appréhendant sa perte, poursuit la quête de son fils, Baelfire, aux côtés d'Emma et Henry. Cette recherche mène le trio à New York sur les traces d'une connaissance d'Emma : Neal Cassidy, l'intriguant père d'Henry. Durant « l'opération Mante Religieuse », une organisation secrète menace de détruire Storybrooke.

Le Sort Noir est brisé et les souvenirs restaurés, désormais des étrangers arrivent à introduire Storybrooke dont les habitants restent piégés sous risque d'une amnésie définitive. Durant « l'opération Scorpion », le groupe se retrouve dispersé entre le Monde des Limbes et la Forêt enchantée où Emma Swan, toujours shérif depuis la mort de Graham, affronte un ogre et escalade un haricot magique qui la mène au palais céleste du géant Anton, où réside la dépouille de Jacqueline, dit Jack. Le groupe s'oppose alors à la mère de Regina, Cora / la Reine de Cœur du Pays des Merveilles, et à Killian Jones / Capitaine Crochet. Ils croisent aussi la route de Mulan, Aurore / la Belle au bois dormant, le prince Phillip / le Yaoguai, Lancelot, Keith / le shérif de Nottingham, William Smee / M. Mouche et les mystérieux Greg et Tamara. À Storybrooke, Regina tente de ressusciter son fiancé Daniel grâce au Dr Whale / Victor Frankenstein et de récupérer Henry, qui subit les conséquences du Charme du Sommeil. Elle n'est pas la seule à s'interroger sur sa condition familiale : David fait face à Spencer, Mary Margaret affronte l'assassin de sa mère (la reine Eva), Jefferson retrouve sa fille, Ruby s'adapte à ses origines de loup-garou et Gold / Rumpelstilskin / la Bête / le Crocodile, qui vit des retrouvailles mitigées avec Belle French / Lacey et fait face à une prophétie appréhendant sa perte, poursuit la quête de son fils, Baelfire, aux côtés d'Emma et Henry. Cette recherche mène le trio à New York sur les traces d'une connaissance d'Emma : Neal Cassidy, l'intriguant père d'Henry. Durant « l'opération Mante Religieuse », une organisation secrète menace de détruire Storybrooke.

Le Sort Noir est brisé et les souvenirs restaurés, désormais des étrangers arrivent à introduire Storybrooke dont les habitants restent piégés sous risque d'une amnésie définitive. Durant « l'opération Scorpion », le groupe se retrouve dispersé entre le Monde des Limbes et la Forêt enchantée où Emma Swan, toujours shérif depuis la mort de Graham, affronte un ogre et escalade un haricot magique qui la mène au palais céleste du géant Anton, où réside la dépouille de Jacqueline, dit Jack. Le groupe s'oppose alors à la mère de Regina, Cora / la Reine de Cœur du Pays des Merveilles, et à Killian Jones / Capitaine Crochet. Ils croisent aussi la route de Mulan, Aurore / la Belle au bois dormant, le prince Phillip / le Yaoguai, Lancelot, Keith / le shérif de Nottingham, William Smee / M. Mouche et les mystérieux Greg et Tamara. À Storybrooke, Regina tente de ressusciter son fiancé Daniel grâce au Dr Whale / Victor Frankenstein et de récupérer Henry, qui subit les conséquences du Charme du Sommeil. Elle n'est pas la seule à s'interroger sur sa condition familiale : David fait face à Spencer, Mary Margaret affronte l'assassin de sa mère (la reine Eva), Jefferson retrouve sa fille, Ruby s'adapte à ses origines de loup-garou et Gold / Rumpelstilskin / la Bête / le Crocodile, qui vit des retrouvailles mitigées avec Belle French / Lacey et fait face à une prophétie appréhendant sa perte, poursuit la quête de son fils, Baelfire, aux côtés d'Emma et Henry. Cette recherche mène le trio à New York sur les traces d'une connaissance d'Emma : Neal Cassidy, l'intriguant père d'Henry. Durant « l'opération Mante Religieuse », une organisation secrète menace de détruire Storybrooke.

Storybrooke sauvé, Emma, Regina, Mary Margaret, David, Gold et Crochet font cap vers le Pays Imaginaire à bord du Jolly Roger pour secourir Henry. Ils affrontent alors un adversaire redoutable : Peter Pan, le Joueur de flûte, qui se révèle être le père de Rumpelstilskin. Au Royaume Enchanté, Neal est retrouvé vivant par Aurore, Phillip et Mulan où il rencontre Robin des Bois et son fils Roland, Petit Jean et les autres Joyeux Compagnons. Ariel la Petite Sirène, à la recherche du prince Éric, ainsi que Wendy Darling et ses frères Jean et Michel, la Fée Clochette et les enfants perdus débarquent à Storybrooke qui est protégé par Belle et ses résidents en l'absence des protagonistes durant « l'opération Henry ». La mythologie grecque est également introduite avec la voile de Pégase, Méduse la Gorgone et la Boîte de Pandore. Un an après le sacrifice de Gold et la disparition de Storybrooke, Kilian retrouve Emma et Henry résidant à New York avec des souvenirs altérés. Neal et les habitants de la ville ont été renvoyés dans leur monde où Blanche-Neige et Charmant attendent un nouvel enfant. Revenus à Storybrooke après un nouveau Sort Noir et une amnésie d'un an, le groupe connait une lourde perte en affrontant Zelena / la Méchante sorcière de l'Ouest et ses singes volants du Pays d'Oz. Emma et Belle sont demandées en mariage et Regina apprend son lien avec Zelena, sa demi-sœur, et avec Robin de Locksley, son amour véritable, transporté de la forêt de Sherwood à la ville. Walsh / le Magicien et les sorcières d'Oz (dont Glinda, la Bonne sorcière du Sud), Dorothy Gale, Lumière, Raiponce, Frère Tuck, Barbe Noire, Marianne et les Trolls apparaissent.

Storybrooke sauvé, Emma, Regina, Mary Margaret, David, Gold et Crochet font cap vers le Pays Imaginaire à bord du Jolly Roger pour secourir Henry. Ils affrontent alors un adversaire redoutable : Peter Pan, le Joueur de flûte, qui se révèle être le père de Rumpelstilskin. Au Royaume Enchanté, Neal est retrouvé vivant par Aurore, Phillip et Mulan où il rencontre Robin des Bois et son fils Roland, Petit Jean et les autres Joyeux Compagnons. Ariel la Petite Sirène, à la recherche du prince Éric, ainsi que Wendy Darling et ses frères Jean et Michel, la Fée Clochette et les enfants perdus débarquent à Storybrooke qui est protégé par Belle et ses résidents en l'absence des protagonistes durant « l'opération Henry ». La mythologie grecque est également introduite avec la voile de Pégase, Méduse la Gorgone et la Boîte de Pandore. Un an après le sacrifice de Gold et la disparition de Storybrooke, Kilian retrouve Emma et Henry résidant à New York avec des souvenirs altérés. Neal et les habitants de la ville ont été renvoyés dans leur monde où Blanche-Neige et Charmant attendent un nouvel enfant. Revenus à Storybrooke après un nouveau Sort Noir et une amnésie d'un an, le groupe connait une lourde perte en affrontant Zelena / la Méchante sorcière de l'Ouest et ses singes volants du Pays d'Oz. Emma et Belle sont demandées en mariage et Regina apprend son lien avec Zelena, sa demi-sœur, et avec Robin de Locksley, son amour véritable, transporté de la forêt de Sherwood à la ville. Walsh / le Magicien et les sorcières d'Oz (dont Glinda, la Bonne sorcière du Sud), Dorothy Gale, Lumière, Raiponce, Frère Tuck, Barbe Noire, Marianne et les Trolls apparaissent.

Storybrooke sauvé, Emma, Regina, Mary Margaret, David, Gold et Crochet font cap vers le Pays Imaginaire à bord du Jolly Roger pour secourir Henry. Ils affrontent alors un adversaire redoutable : Peter Pan, le Joueur de flûte, qui se révèle être le père de Rumpelstilskin. Au Royaume Enchanté, Neal est retrouvé vivant par Aurore, Phillip et Mulan où il rencontre Robin des Bois et son fils Roland, Petit Jean et les autres Joyeux Compagnons. Ariel la Petite Sirène, à la recherche du prince Éric, ainsi que Wendy Darling et ses frères Jean et Michel, la Fée Clochette et les enfants perdus débarquent à Storybrooke qui est protégé par Belle et ses résidents en l'absence des protagonistes durant « l'opération Henry ». La mythologie grecque est également introduite avec la voile de Pégase, Méduse la Gorgone et la Boîte de Pandore. Un an après le sacrifice de Gold et la disparition de Storybrooke, Kilian retrouve Emma et Henry résidant à New York avec des souvenirs altérés. Neal et les habitants de la ville ont été renvoyés dans leur monde où Blanche-Neige et Charmant attendent un nouvel enfant. Revenus à Storybrooke après un nouveau Sort Noir et une amnésie d'un an, le groupe connait une lourde perte en affrontant Zelena / la Méchante sorcière de l'Ouest et ses singes volants du Pays d'Oz. Emma et Belle sont demandées en mariage et Regina apprend son lien avec Zelena, sa demi-sœur, et avec Robin de Locksley, son amour véritable, transporté de la forêt de Sherwood à la ville. Walsh / le Magicien et les sorcières d'Oz (dont Glinda, la Bonne sorcière du Sud), Dorothy Gale, Lumière, Raiponce, Frère Tuck, Barbe Noire, Marianne et les Trolls apparaissent.

Emma est désormais la Ténébreuse. Dévastée, elle va à l'aide de ses proches, tenter de contrôler les ténèbres qui la rongent, lors de son voyage à Camelot, et va tenter de trouver Merlin, le magicien qui semblerait être le seul à pouvoir détruire les Ténèbres à jamais. Malgré tous ses efforts, la Sauveuse ne parviendra pas à résister à la tentation, et de retour à Storybrooke, elle se transformera en "cygne noir", autrement appelée la Ténèbreuse. Au fur et à mesure du temps elle va, malgré sa personnalité de Ténèbreuse, tenter de dompter son pouvoir et de ne pas blesser ceux qu'elle aime, mais cela aussi en vain, et devra par la suite transformer Killian Jones en Ténébreux à son tour pour le sauver d'une mort certaine, et cela provoquera finalement sa mort, et la disparition des Ténèbres en même temps. N'acceptant pas qu'il soit mort pour le bon compte de Rumplestiltskin, la Sauveuse tentera d'aller chercher Crochet ou il se trouve à ce moment : aux Enfers, monde souterrain identique à Storybrooke, au ciel rouge et au décor chaotique, où elle tentera de le sauver des griffes d'Hadès, le Dieu de la Mort. Mais ce voyage en dessous de Storybrooke ne sera pas sans danger, et nos héros devront faire face à l'ennemi le plus cruel qu'ils ont eu à combattre, mais ils reverront aussi de vieux ennemis qu'ils espéraient rayés de leurs vies à jamais...

Emma est désormais la Ténébreuse. Dévastée, elle va à l'aide de ses proches, tenter de contrôler les ténèbres qui la rongent, lors de son voyage à Camelot, et va tenter de trouver Merlin, le magicien qui semblerait être le seul à pouvoir détruire les Ténèbres à jamais. Malgré tous ses efforts, la Sauveuse ne parviendra pas à résister à la tentation, et de retour à Storybrooke, elle se transformera en "cygne noir", autrement appelée la Ténèbreuse. Au fur et à mesure du temps elle va, malgré sa personnalité de Ténèbreuse, tenter de dompter son pouvoir et de ne pas blesser ceux qu'elle aime, mais cela aussi en vain, et devra par la suite transformer Killian Jones en Ténébreux à son tour pour le sauver d'une mort certaine, et cela provoquera finalement sa mort, et la disparition des Ténèbres en même temps. N'acceptant pas qu'il soit mort pour le bon compte de Rumplestiltskin, la Sauveuse tentera d'aller chercher Crochet ou il se trouve à ce moment : aux Enfers, monde souterrain identique à Storybrooke, au ciel rouge et au décor chaotique, où elle tentera de le sauver des griffes d'Hadès, le Dieu de la Mort. Mais ce voyage en dessous de Storybrooke ne sera pas sans danger, et nos héros devront faire face à l'ennemi le plus cruel qu'ils ont eu à combattre, mais ils reverront aussi de vieux ennemis qu'ils espéraient rayés de leurs vies à jamais...

Emma est désormais la Ténébreuse. Dévastée, elle va à l'aide de ses proches, tenter de contrôler les ténèbres qui la rongent, lors de son voyage à Camelot, et va tenter de trouver Merlin, le magicien qui semblerait être le seul à pouvoir détruire les Ténèbres à jamais. Malgré tous ses efforts, la Sauveuse ne parviendra pas à résister à la tentation, et de retour à Storybrooke, elle se transformera en "cygne noir", autrement appelée la Ténèbreuse. Au fur et à mesure du temps elle va, malgré sa personnalité de Ténèbreuse, tenter de dompter son pouvoir et de ne pas blesser ceux qu'elle aime, mais cela aussi en vain, et devra par la suite transformer Killian Jones en Ténébreux à son tour pour le sauver d'une mort certaine, et cela provoquera finalement sa mort, et la disparition des Ténèbres en même temps. N'acceptant pas qu'il soit mort pour le bon compte de Rumplestiltskin, la Sauveuse tentera d'aller chercher Crochet ou il se trouve à ce moment : aux Enfers, monde souterrain identique à Storybrooke, au ciel rouge et au décor chaotique, où elle tentera de le sauver des griffes d'Hadès, le Dieu de la Mort. Mais ce voyage en dessous de Storybrooke ne sera pas sans danger, et nos héros devront faire face à l'ennemi le plus cruel qu'ils ont eu à combattre, mais ils reverront aussi de vieux ennemis qu'ils espéraient rayés de leurs vies à jamais...

Après la mort de Robin et « l'opération Super Compile », Hyde (voulant venger Mary) ramène les fugitifs du Pays des Histoires Secrètes / l'Île mystérieuse : « l'Oracle » et son oiseau rouge, Edmond Dantès, Lady Trémaine, Clorinda, le capitaine Nemo, Liam Jones Jr. et Jasmine (fille du Sultan) qui retrouve Aladdin, le « Sauveur » déchu via les ciseaux des Moires. Durant « l'opération Cobra 2 », Emma a des visions de son futur assassin capuchonné et Belle, sortie du Pays des Rêves, accouche de Gideon / « Morphée » dont elle se sépare. Le double de Regina, la Méchante Reine, s'invite et influence Gold, Zelena et avec le marteau d'Héphaïstos, Henry. Elle enlève Archie, ensorcelle les Charmant puis piège Emma et Regina dans le Monde derrière le Miroir puis dans une uchronie sans « Sauveur » où Regina retrouve un Robin alternatif. Régina et Emma avaient trouvé un moyen de rentrer dans le monde réel grâce au Rumplestilskin alternatif mais l’arrivée du Robin de ce monde a troublé Regina. Elles retrouvent finalement Storybrooke grâce à Pinocchio avec Robin par une porte faite dans le même bois que l’armoire magique qui avait envoyé Emma dans le monde réel. De retour à Storybrooke, l'identité de l’homme à capuches destiné à tuer Emma est révélée : c'est Gideon, enlevé par la Fée noire et élevé comme son propre fils. Rumplestiltskin prend part au combat autant pour sauver son fils que pour affronter la Fée noire, sa mère.

Après la mort de Robin et « l'opération Super Compile », Hyde (voulant venger Mary) ramène les fugitifs du Pays des Histoires Secrètes / l'Île mystérieuse : « l'Oracle » et son oiseau rouge, Edmond Dantès, Lady Trémaine, Clorinda, le capitaine Nemo, Liam Jones Jr. et Jasmine (fille du Sultan) qui retrouve Aladdin, le « Sauveur » déchu via les ciseaux des Moires. Durant « l'opération Cobra 2 », Emma a des visions de son futur assassin capuchonné et Belle, sortie du Pays des Rêves, accouche de Gideon / « Morphée » dont elle se sépare. Le double de Regina, la Méchante Reine, s'invite et influence Gold, Zelena et avec le marteau d'Héphaïstos, Henry. Elle enlève Archie, ensorcelle les Charmant puis piège Emma et Regina dans le Monde derrière le Miroir puis dans une uchronie sans « Sauveur » où Regina retrouve un Robin alternatif. Régina et Emma avaient trouvé un moyen de rentrer dans le monde réel grâce au Rumplestilskin alternatif mais l’arrivée du Robin de ce monde a troublé Regina. Elles retrouvent finalement Storybrooke grâce à Pinocchio avec Robin par une porte faite dans le même bois que l’armoire magique qui avait envoyé Emma dans le monde réel. De retour à Storybrooke, l'identité de l’homme à capuches destiné à tuer Emma est révélée : c'est Gideon, enlevé par la Fée noire et élevé comme son propre fils. Rumplestiltskin prend part au combat autant pour sauver son fils que pour affronter la Fée noire, sa mère.

Après la mort de Robin et « l'opération Super Compile », Hyde (voulant venger Mary) ramène les fugitifs du Pays des Histoires Secrètes / l'Île mystérieuse : « l'Oracle » et son oiseau rouge, Edmond Dantès, Lady Trémaine, Clorinda, le capitaine Nemo, Liam Jones Jr. et Jasmine (fille du Sultan) qui retrouve Aladdin, le « Sauveur » déchu via les ciseaux des Moires. Durant « l'opération Cobra 2 », Emma a des visions de son futur assassin capuchonné et Belle, sortie du Pays des Rêves, accouche de Gideon / « Morphée » dont elle se sépare. Le double de Regina, la Méchante Reine, s'invite et influence Gold, Zelena et avec le marteau d'Héphaïstos, Henry. Elle enlève Archie, ensorcelle les Charmant puis piège Emma et Regina dans le Monde derrière le Miroir puis dans une uchronie sans « Sauveur » où Regina retrouve un Robin alternatif. Régina et Emma avaient trouvé un moyen de rentrer dans le monde réel grâce au Rumplestilskin alternatif mais l’arrivée du Robin de ce monde a troublé Regina. Elles retrouvent finalement Storybrooke grâce à Pinocchio avec Robin par une porte faite dans le même bois que l’armoire magique qui avait envoyé Emma dans le monde réel. De retour à Storybrooke, l'identité de l’homme à capuches destiné à tuer Emma est révélée : c'est Gideon, enlevé par la Fée noire et élevé comme son propre fils. Rumplestiltskin prend part au combat autant pour sauver son fils que pour affronter la Fée noire, sa mère.

Cette première saison présente les personnages et la dynamique que prendra la série : Gregory House, éminent médecin spécialiste du diagnostic mais misanthrope et dépendant au vicodin depuis un infarctus qui lui a laissé une jambe invalide, vient d'engager trois médecins pour le seconder : Robert Chase, un médecin urgentiste d'origine australienne, Allison Cameron, une séduisante immunologue, et Eric Foreman, un neurologue ayant un passé de délinquant juvénile. Lisa Cuddy, doyenne de l'hôpital universitaire Princeton-Plainsboro, est la seule personne à pouvoir supporter House avec James Wilson. Elle force House à prendre en charge des patients dont le diagnostic semble insoluble. Il s'exécute, mais refuse de rencontrer les patients, préférant envoyer ses subalternes. Quand Edward Vogler, un multimilliardaire, décide d'investir dans l'hôpital pour la recherche contre la maladie d'Alzheimer, House le voit d'un très mauvais œil. En effet, il a compris avant les autres qu'il va transformer l'hôpital en supprimant ainsi les services non rentables, au détriment des patients. Wilson et Cuddy parviennent à convaincre le conseil de provoquer le départ de Vogler, qui récupère son argent. À la fin de la saison, Stacy Warner, l'ex-compagne de House, réapparaît dans sa vie, mariée et persuadée que son mari est malade alors que rien ne l'indique. Des souvenirs douloureux reviennent à l'esprit de House, mais il accepte qu'elle soit engagée dans le service juridique de l'hôpital.

Cette première saison présente les personnages et la dynamique que prendra la série : Gregory House, éminent médecin spécialiste du diagnostic mais misanthrope et dépendant au vicodin depuis un infarctus qui lui a laissé une jambe invalide, vient d'engager trois médecins pour le seconder : Robert Chase, un médecin urgentiste d'origine australienne, Allison Cameron, une séduisante immunologue, et Eric Foreman, un neurologue ayant un passé de délinquant juvénile. Lisa Cuddy, doyenne de l'hôpital universitaire Princeton-Plainsboro, est la seule personne à pouvoir supporter House avec James Wilson. Elle force House à prendre en charge des patients dont le diagnostic semble insoluble. Il s'exécute, mais refuse de rencontrer les patients, préférant envoyer ses subalternes. Quand Edward Vogler, un multimilliardaire, décide d'investir dans l'hôpital pour la recherche contre la maladie d'Alzheimer, House le voit d'un très mauvais œil. En effet, il a compris avant les autres qu'il va transformer l'hôpital en supprimant ainsi les services non rentables, au détriment des patients. Wilson et Cuddy parviennent à convaincre le conseil de provoquer le départ de Vogler, qui récupère son argent. À la fin de la saison, Stacy Warner, l'ex-compagne de House, réapparaît dans sa vie, mariée et persuadée que son mari est malade alors que rien ne l'indique. Des souvenirs douloureux reviennent à l'esprit de House, mais il accepte qu'elle soit engagée dans le service juridique de l'hôpital.

Saul a été dépêché au Liban dans un climat de tensions et d'émeutes contre l'Iran. Il entre en contact avec un agent dormant inconnu de la CIA qui ne veut parler qu'à son contact : Carrie Matheson, qui a tourné le dos à son passé, devenue professeur d'anglais pour immigrants et vivant chez sa sœur où elle suit un traitement contre ses troubles. Pendant ce temps, Brody apprend que le vice-président compte le citer parmi ses colistiers lors de la campagne présidentielle.

Saul a été dépêché au Liban dans un climat de tensions et d'émeutes contre l'Iran. Il entre en contact avec un agent dormant inconnu de la CIA qui ne veut parler qu'à son contact : Carrie Matheson, qui a tourné le dos à son passé, devenue professeur d'anglais pour immigrants et vivant chez sa sœur où elle suit un traitement contre ses troubles. Pendant ce temps, Brody apprend que le vice-président compte le citer parmi ses colistiers lors de la campagne présidentielle.