Leonard Hofstadter et Sheldon Cooper vivent en colocation à Pasadena, une ville de l'agglomération de Los Angeles. Ce sont tous deux des physiciens surdoués, « geeks » de surcroît. C'est d'ailleurs autour de cela qu'est axée la majeure partie comique de la série. Ils partagent quasiment tout leur temps libre avec leurs deux amis Howard Wolowitz et Rajesh Koothrappali pour, par exemple, jouer à Halo, organiser un marathon de films Superman, jouer au Boggle klingon ou discuter de théories scientifiques très complexes. Leur univers routinier est alors perturbé lorsqu'une jolie jeune femme, Penny, s'installe dans l'appartement d’en face. Leonard a immédiatement des vues sur elle, va tout faire pour la séduire pour l'intégrer au groupe et à leur univers auquel elle ne connaît rien…

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La science désopilante est de retour! L'univers n'a plus de secrets pour les physiciens Léonard et Sheldon et leurs amis geek. Mais le monde qui les entoure (les filles, les voitures, ...) demeure encore un mystère pour eux. Au cours de cette saison. Léonard se trouve une petite amie, Sheldon aussi. Si, si, vous avez bien lu. Houard conduit un robot d'exploration martien dans un fossé et Raj fait la cour à un terminator. Penny, la voisine aux sérieux atouts, est envoutés par Age of Conan et Leslie Winkler, dont l'intelligence et la confiance en soi sont surdéveloppés, s'amuse à traiter les hommes comme des objets flasques et sans volonté.

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Leonard et Sheldon pourraient vous dire tout ce que vous voudriez savoir à propos de la physique quantique. Mais ils seraient bien incapables de vous expliquer quoi que ce soit sur la vie "réelle", le quotidien ou les relations humaines... Mais tout va changer avec l'arrivée de la superbe Penny, leur voisine. Ce petit bout de femme, actrice à ses heures et serveuse pour le beurre, va devenir leur professeur de vie !

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